ใน Devil May Cry 5 ภาคนี้มีตัวละครให้เลือกเล่น 3 ตัว คือ
Dante ซึ่งมีอาวุธให้เลือก 4 ชนิด และยังมีโหมดให้เปลี่ยนการโจมตีได้ด้วย
V ไม่สามารถต่อสู้ได้ด้วยตนเอง แต่มีการเรียกใช้สัตว์อสูรมาต่อสู้แทน และสามารถโจมตีหลายรูปแบบพร้อมกันได้
Nero มีอาวุธเป็นดาบ และปืน การโจมตีค่อนข้างจำกัด แต่ใช้งานค่อนข้างง่าย
ซึ่งระบบการเล่นของทั้ง 3 ตัวละครในเกม Devil May Cry 5 นี้แหละ ล้วนแต่แข็งแรง และมีสกิลที่แตกต่างกัน แต่ก็ลื่นไหลไปตามสไตล์ของแต่ละตัวละคร